Pequenos grandes RNAs

Essa semana pretendo falar de um assunto relativamente novo e de grande importância, tanto na pesquisa básica quanto na terapia gênica: os RNAs interferentes.

A primeira evidência de sua existência ocorreu em 1990 quando um grupo de cientistas, na tentativa de alterar a cor de petúnias tornando-as mais escuras, inseriu cópias de um gene que codificava uma enzima envolvida no processo. O resultado porém foi o contrário do esperado: as plantas que continham estas cópias era menos pigmentadas. Este fenômeno permaneceu sem explicação até que, em 1998, Fire e Mello descobriram os RNAs interferentes. Em publicação na Nature, eles descreveram experimentos nos quais a introdução de duplas fitas de RNAs longos em C. elegans levou não só à diminuição da expressão do gene correspondente, como também esta inativação foi transmitida célula a célula e também à progênie, o que rendeu a ambos o Prêmio Nobel de Medicina de 2006.

Estes RNAs pequenos ocorrem naturalmente em plantas, C. elegans e Drosófilas e têm a função principal de proteção, uma vez que possuem a capacidade de silenciar RNAs virais invasores bem como elementos transponíveis, como os retrotransposons. Em alguns organismos, como em C. elegans e plantas, estes pequenos RNAs têm a capacidade de amplificação, ou seja, RNAs dupla-fita (dsRNAs) gerarão mais dsRNAs através da RNA polimerase RNA dependente (RdRP), o que aumenta sua capacidade de silenciamento. Isto explica o porque de o silenciamento ser trasnmitido célula à célula e à progênie nestes organismos, bem como a maior durabilidade deste efeito silenciador.

Em outros animais, como os mamíferos, não existem evidências de que estes RNAS pequenos ocorram naturalmente e que tenham esta função de proteção frente à invasões virais. Porém, ao serem introduzidos artificialmente, sejam siRNAs produzidos sinteticamente, sejam siRNAs com transcrição in vivo, como os plasmídeos ou partículas virais, estes pequenos RNAs se utilizarão da maquinaria celular responsável pela biogênese dos microRNAs e tambem atuarão na regulação pós-transcricional, através do reconhecimento do sequência alvo, clivagem e degradação da mesma através de ribonucleases. É aí que entra sua importância tanto na ciência básica quanta aplicada. A inativação da expressão de um gene específico pode ser muito útil no estudo da função gênica, no tratamento de diversos tipos de doença, bem como na engenharia genética.
Um outro tipo de pequenos RNAs, desta vez constitutivamente expressos em mamíferos, foram recentemente descobertos: os microRNAs. Mas isso é assunto pra outra postagem =)

PS: Pra quem quiser entender como funciona a biogênese dos RNAs interferentes, tem esta animação da Nature bem legal!